Cuestiones de seguridad Ensayos con células de peste y terapia génica. El análisis de una sola célula puede ayudar

Cuestiones de seguridad Ensayos con células de peste y terapia génica. El análisis de una sola célula puede ayudar La caracterización del ADN de una sola célula y la ómica pueden ayudar a evitar el costoso tiempo de inactividad clínica y el daño potencial al paciente

Brittany Enzmann es gerente de productos en Mission Bio, pionera en multiómica y análisis de ADN unicelular de alto rendimiento para terapias celulares y génicas y más. Las terapias celulares y génicas se encuentran entre los tratamientos más prometedores en desarrollo, pero la clínica está frenando su progreso. Esto se debe a que los problemas de seguridad a menudo se identifican después de que los tratamientos llegan a la clínica. Caracterizar las terapias a nivel de una sola célula antes de ingresar a los ensayos clínicos, y tan pronto como a los estudios preclínicos, podría ayudar a los desarrolladores a evitar costosos cierres clínicos y hacer que los tratamientos lleguen a las manos de los pacientes de manera rápida y segura. Por qué las preocupaciones de seguridad son generalizadas con las terapias celulares y génicas El aumento de las suspensiones clínicas de los ensayos de terapia celular y génica subraya el peligro y los desafíos que requieren mucho tiempo para identificar los riesgos después de que las terapias se hayan probado en pacientes. tasa que otras terapias. Alrededor del 40% de todas las interrupciones clínicas el año pasado fueron en ensayos de terapia celular y génica; y estas capturas duraron, en promedio, 145 días. Parte del problema puede ser el desarrollo acelerado de muchas de estas terapias sin una caracterización adecuada. A menudo denominados «fármacos vivos», las terapias celulares y génicas son inherentemente más complejas que los fármacos de molécula pequeña. Las células que están diseñadas para proporcionar beneficios terapéuticos, por ejemplo, comprenden una miríada de moléculas que interactúan y pueden cambiar dependiendo de su entorno. Además, la modificación genética de estas células solo aumenta su heterogeneidad. La falta de comprensión completa de esta heterogeneidad puede tener ramificaciones para la seguridad del paciente. Por ejemplo, las terapias que implican la integración de un transgén en el genoma (p. ej., por un lentivirus) tienen el potencial de causar cáncer si no se evalúan adecuadamente. Cuantas más copias de vectores se integren en el genoma de la célula huésped, mayor será el riesgo de mutagénesis por inserción. Otros vectores, como el virus adenoasociado recombinante (rAAV), comúnmente utilizado para terapias génicas in vivo, se consideran relativamente seguros porque rara vez se integran en el genoma. Pero los estudios en animales han demostrado que el cáncer y las toxicidades hepáticas ocurren junto con la integración de rAAV, lo que genera señales de alerta para la FDA. la función génica, llegando incluso a la expresión de genes de fusión oncogénicos. Debido a que el campo de la terapia celular y génica es relativamente joven y evoluciona rápidamente, no existe una tecnología estándar o un nivel de resolución en lo que respecta a las mejores prácticas de evaluación de la seguridad. La FDA publicó recomendaciones preliminares para terapias génicas que incorporan la edición del genoma, así como el desarrollo de células CAR T en marzo, lo que fue un paso en la dirección correcta. La agencia pidió a las empresas que optimizaran sus componentes de edición del genoma para reducir el potencial de cambios fuera del objetivo y pidió que los pacientes tratados con terapias genéticamente modificadas fueran seguidos durante al menos 15 años. Las metodologías convencionales utilizadas para la caracterización de terapias celulares y génicas incluyen tecnologías a granel que reportan promedios de población. Este análisis a gran escala, sin embargo, puede permitir que una pequeña cantidad de células potencialmente peligrosas se escapen. Por ejemplo, si las células con un alto número de copias de vectores son raras en una población de células, los métodos de análisis masivo pueden no identificar un problema, pero esas pocas células aún pueden causar problemas en los pacientes. La secuenciación de ADN de una sola célula tiene la sensibilidad para capturar estas células raras, así como la variación de célula a célula en otros atributos. Esto significa que incluso si solo unas pocas células en una población tienen una mutación potencialmente peligrosa, el análisis de una sola célula puede identificarlas. resolución. La caracterización integral al principio del desarrollo preclínico puede ayudar a identificar atributos de calidad críticos (CQA), criterios para garantizar la identidad, potencia, pureza y seguridad de un producto. Los CQA bien definidos aseguran el control de calidad a lo largo del desarrollo de productos y procesos, y pueden ayudar a las empresas a evitar sorpresas costosas y complicaciones evitables más adelante en las fases clínicas.Actualmente, si un evento adverso o el desarrollo de cáncer en un paciente en una terapia celular o genética clínica juicio, la FDA inicia una investigación. En este caso, el juicio se suspende por meses, para que la agencia pueda determinar si la terapia fue la causa. Pero si el desarrollador ya estaba equipado con un perfil de datos detallado celda por celda, podría descartar rápidamente si la terapia era la causa del problema de seguridad. La clave es caracterizar bien y hacerlo temprano. Además de aumentar la resolución a la que los investigadores pueden escanear las células, el análisis de una sola célula también reduce el tiempo, la cantidad de instrumentos y el personal necesarios para realizar las pruebas. En lugar de dividir una muestra entre pruebas dispares y analizarlas por separado, los atributos se pueden medir conjuntamente al mismo tiempo en las mismas celdas. Además, el análisis de una sola célula ofrece una ventaja de velocidad, ya que no requiere la selección de colonias ni el crecimiento clonal. Si se salta este paso, se pueden analizar miles de células individuales en días en lugar de semanas. adoptar la caracterización unicelular como mejor práctica preclínica.

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