Resolviendo el problema de «Basura entra, basura sale» de la terapia celular con la automatización

Resolviendo el problema de basura que entra, basura que sale de la terapia celular con automatización

Tony WardTony Ward es director de tecnología de Curate Biosciences. Curate está desarrollando su sistema de procesamiento celular, que aplica la tecnología de separación de células deterministas (DCS) basada en microfluidos para el aislamiento de células T a través de un sistema de sobremesa y cartuchos de un solo uso. Tony fue anteriormente director de marketing estratégico global para el negocio de análisis de células de investigación de Becton Dickinson, dirigió las operaciones comerciales de eBioscience y fue vicepresidente senior/gerente general de la unidad comercial de Affymetrix. Con miles de tratamientos exitosos, miles de candidatos en desarrollo y nuevos diseños en pruebas en todas las áreas de la enfermedad, la terapia celular está claramente en aumento. El éxito espectacular de varias terapias con células CAR-T autólogas, incluidas las tasas de remisión de hasta el 93 % contra algunos de los cánceres hematológicos más agresivos, ha ayudado a impulsar una inversión global de casi $24 mil millones en los últimos tres años. Sin embargo, tiene un talón de Aquiles: el material de partida es de calidad variable ya menudo de mala calidad. La separación celular es un paso inicial clave para cualquier terapia autóloga, aislando los materiales de partida para luego integrarlos en una terapia. Esto significa no solo separar las células inmunitarias de los glóbulos rojos mucho más poblados, sino también de factores como las plaquetas que pueden provocar que las células T vírgenes se diferencien en subtipos inapropiados y/o maduros. Los enfoques de separación comercial más populares de la actualidad no logran capturar un número suficiente de células con un alto valor terapéutico, lo que obliga a los desarrolladores de fármacos a realizar una serie de pasos de ingeniería que requieren mucho tiempo y que también pueden tener un impacto negativo en la eficiencia. Más bien, el objetivo debe ser capturar la mayor cantidad posible de células inmunitarias vírgenes en el proceso de separación inicial. Desenrollando una red compleja Los métodos actuales de separación celular en la fabricación de terapias autólogas están limitados de varias formas. Un enfoque es la centrifugación en gradiente de densidad con solución de Ficoll. Este método es relativamente eficaz para eliminar la mayoría de los glóbulos rojos, que superan en número a los linfocitos en una proporción de 1000:1 en la sangre total. Pero esto requiere muchos ciclos de lavado para eliminar las plaquetas, lo que resulta en una pérdida importante de células. En total, el proceso de separación puede tardar más de cuatro horas en completarse manualmente y puede provocar la pérdida de hasta el 80 % de las células terapéuticas potenciales. Como resultado, la centrifugación con pasos manuales de Ficoll es cada vez más rara y hoy en día generalmente solo se usa para apoyar el desarrollo y el trabajo de la Fase 1. Un enfoque más común es la corriente de elutriación contracentrífuga, que se puede usar para realizar el fraccionamiento crudo de leucocitos de la aféresis. . El proceso de elutriación debe combinarse con un paso de lisis que induce la pérdida de células para eliminar los glóbulos rojos. Como resultado, maximizar la recuperación y la pureza requiere un procesamiento especializado y experto, y siempre da como resultado la pérdida de células. El tercer método de separación común es la selección magnética, que recupera solo alrededor del 60% de las células diana abundantes y tan solo el 20% de las células raras. , como las células madre. Las células tratadas solo con separación magnética también tienen un perfil de expansión celular menos consistente, lo que requiere que los usuarios combinen esta estrategia con otros pasos de tratamiento complejos. Es análogo a lo que los científicos de datos que trabajan con inteligencia artificial llaman el problema de «basura que entra, basura que sale», donde las entradas de baja calidad reducen el techo de las posibles salidas. En primer lugar, está el cuello de botella laboral. No existe una estrategia única y uniforme para producir suficientes células de calidad para los muchos tipos de terapias celulares. El resultado son flujos de trabajo altamente manuales improvisados ​​para cada proceso personalizado, que requieren experiencia especializada y grandes espacios para acomodar múltiples sistemas independientes. Por lo general, es más eficiente en una ubicación centralizada, desperdiciando un tiempo valioso en el envío de materiales desde el sitio de aféresis al sitio de tratamiento. se requieren pasos de ingeniería que consumen para expandir una población de células T aisladas a un número suficiente. Este proceso altamente manual, especializado, intensivo en mano de obra y propenso a errores humanos puede llevar dos semanas, que es, con mucho, la parte más larga de la fabricación de terapias celulares autólogas. Los cuellos de botella de producción y mano de obra son extremadamente grandes debido a la población objetivo de pacientes. Las terapias autólogas aprobadas se reservan en gran medida para pacientes con cánceres hematológicos avanzados que han fallado en todos los demás tratamientos y que menos pueden permitirse esperas prolongadas. Otro problema preocupante: estos pacientes a menudo tienen un sistema inmunitario debilitado que no puede producir suficientes células T iniciales de calidad durante la aféresis, dado el porcentaje que se perderá durante la separación. Esto lleva a que alrededor del 20 por ciento de los pacientes mueran antes de que puedan recibir tratamientos CAR-T debido a los largos tiempos de producción. Estos desafíos de fabricación son también una de las principales razones por las que las terapias celulares son notoriamente difíciles de desarrollar y prohibitivamente caras. Hoy, pueden costar hasta $450,000 por paciente. Por lo tanto, producir dosis más rápidas y rentables es esencial para el futuro de la terapia celular. Revolución de la automatización La automatización es el próximo gran paso en la fabricación autóloga, con el potencial de resolver múltiples cuellos de botella. En la separación celular, el enfoque más prometedor puede ser el de los sistemas microfluídicos cerrados, que permiten una clasificación rápida de las células por tamaño sin estrés químico o mecánico. Datos recientes sugieren que dichos sistemas pueden ayudar a recuperar un porcentaje mucho mayor de células inmunitarias clave, incluidas las células T, B y NK, en una fracción del tiempo y desde el sitio de la aféresis. Y al aislar más células antes de que se degraden o se pierdan, es más probable que se diferencien en terapias efectivas. Si los fabricantes pueden encontrar una manera de expandir las terapias de células autólogas para satisfacer la creciente demanda, podría remodelar el sistema de atención médica, brindando terapias potencialmente curativas para una variedad de enfermedades incurables, crónicas y, a menudo, fatales. El mejor lugar para comenzar es por el principio: automatice la extracción de materiales de partida. Al disminuir o evitar la necesidad de una mayor expansión celular, los fabricantes pueden brindar rápidamente terapias autólogas más efectivas a los pacientes que las necesitan desesperadamente.

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